Утрата теломерной ДНК: процесс укорочения теломер в связи с окислительными повреждениями, теломераза

Теломерная ДНК утрачивается в клетках человека в процессе репликации, репарации и ремоделирования ДНК. Причины утраты те­ломер включают «проблемы репликации конечных участков», нуклеолитический процессинг 5′-конца цепи и ошибки в репарации повреждений теломерной ДНК, вызванных окислением. Относительный вклад каждого из этих механизмов в общее укорочение теломер с возрастом неизвестен и, скорее все­го, варьирует в зависимости от типа клеток и возраста.

Процесс укорочения теломер в связи с окислительными повреждениями был обнаружен совсем недавно. Известно, что теломерная ДНК, богатая G-повторами, в 10 раз больше подвержена окислительным повреждениям, чем нетеломерная ге­номная ДНК. Восстановление окислительных повреждений происходит обычным путем, то есть вырезанием поврежденных нуклеотидов.

Этот механизм может быть неэффективным для теломерных участков, так как при достижении репликационной вилкой конца хромосомы связь между матрицей и вновь синте­зированной цепью ослабевает. В целом, вклад окислительных повреждений в уко­рачивание теломерных участков требует тщательных исследований.
Основные сигнальные пути теломер. Механизм, посредством которого теломеры сигнализируют о повреждении ДНК, изучен крайне недостаточно. В настоя­щее время установлено, что индивидуальный теломерный участок может быть «включен» или «выключен» в плане сигнализации о повреждении. Представля­ется, что 3′-конец ДНК генерирует такие сигналы. В этот процесс включаются так­же ATM и р53, остальные детали неизвестны.

Важным является вопрос: На каком этапе клеточного цикла возникает сигнал? Репликация ДНК обязательно включает в себя процесс ремоделирования струк­туры теломер. Так как известно, что утрата теломер происходит во время репли­кации ДНК, то предполагается, что сигнал о повреждении ДНК возникает во вре­мя S — или С2-фаз клеточного цикла. Однако, когда в диплоидных фибробластах человека процессы репликации замедляются, их рост необратимо останавливает­ся в фазе G. Было также показано, что теломеры постоянно «включены» или «выключены», даже когда клетки находятся в фазе G0/Gj. При этом предполага­ется, что включенное состояние обратно и непрямо коррелирует с длиной теломерных повторов.

Похожая статья  Почему остаются волосы вокруг зоны облысения

В соответствии с этим сила сигнала о повреждении ДНК, гене­рируемого теломерами, будет возрастать по мере укорочения теломер. С этой мо­делью согласуются антиапоптозный эффект длинных теломер, экспрессия теломеразы, повышение уровня р53 в стареющих клетках (с укороченными теломерами). Усложняют исследование длины теломер различия между организмами и клетками в длине теломер, необходимой для активации сигнальных процессов. Нет сомнений, что эти отличия частично объясняют выраженные различия в длине те­ломер у клеток одинаковых типов различных индивидуумов одного и того же воз­раста.

Роль теломераз и альтернативных путей. Для компенсации потери теломеразных повторов клеткам необходима экспрессия функционирующей теломеразы. Теломераза — рибонуклеопротеин, содержащий белок теломеразы обратной транс­крипции (hTERT) и теломеразную РНК-матрицу (hTR) в качестве обязательных компонентов. Описаны белки, которые важны для сборки теломеразы и ее стабиль­ности. Теломераза наращивает 3’-конец теломеры. Уровень теломераз очень высо­кий в бессмертных клетках, где он поддерживает постоянную длину теломер. Та­ковыми клетками являются стволовые половые клетки в семенниках или эмбриональных стволовых клетках.

Интересно, что некоторые редкие стволовые клетки, например мезенхимальные, также содержат достаточное количество теломераз для поддержания длины теломер. Неограниченная пролиферативная активность таких клеток имеет определен­ное терапевтическое будущее, так как позволяет производить некоторые генети­ческие манипуляции и выбирать клетки с нормальным кариотипом без ограни­чений, свойственных клеткам с лимитированным сроком жизни.

Пока неизвестно, почему уровни теломераз недостаточны для поддержания по­стоянной длины теломер в стволовых кроветворных клетках. Тем не менее, суще­ствующие в этих клетках уровни теломераз функционально значимы, о чем сви­детельствуют примеры заболеваний врожденным дискератозом. Пациенты с аутосомно-доминантной формой этого заболевания имеют одну нормальную и одну мутантную копию гена теломеразной РНК-матрицы.

У них наблюдается незначи­тельное снижение активности теломераз и на этом фоне они обычно страдают апластической анемией, иммунодефицитами, опухолями и редко доживают до 50 лет. Эти наблюдения резко контрастируют с результатами исследований на мышах, у которых даже полное отсутствие теломеразной активности не влияет на их жизнь в течение шести поколений. Данные результаты наряду с возрастным снижением длины теломер в лейкоцитах доказывают гипотезу о том, что уровни теломераз в кроветворных клетках человека ограничены и жестко регулируются.

Похожая статья  Пластичность взрослых стволовых клеток: результаты исследований

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

code