Травматическая и токсическая гибель нейронов: три типа клеток нервной трубки, развитие нейронов и нейроглии

В исследованиях реакции клеток-предшественников на повреждение дофаминергических нейронов молодых мышей специфическим токсином 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридином было установлено, что в стриатуме эти клетки трансформируются преимущественно в астроциты, а в чер­ной субстанции не выявлялись постмитотические клетки макроглии или нейро­нов. Следовательно, реакция клеток-предшественников на повреждение дофаминергических нейро­нов черной субстанции и их аксонных терминалей в стриатуме различна и опре­деляется, вероятно, степенью их коммитированности.

В мозге взрослых крыс механическая травма зубчатой фасции гиппокампа или цитотоксическое повреждение нейронов этой структуры также приводило к активации пролиферации клеток субгранулярной зоны и формированию зрелых клеток-зерен.

В развивающейся центральной нервной системе стволовые клетки нервной трубки дают начало клет­кам трех типов:

· нейронам,

· астроцитам,

· олигодендроцитам.

Эти стволовые клетки характеризу­ются вытянутым телом и контактами с внутренней и наружной поверхностями эпителиоподобного клеточного слоя. Полагают, что они дают три разных типа кле­ток с наличием полустволовых клеток, о которых говорил еще В. Гис в конце XIX века. Исследования, проведенные на дрозофиле, указывают на существование стволо­вых клеток, при асимметричном митозе которых образуются нейроны и астроциты. При изучении клеточных линий у млекопитающих вначале сложилось мнение, что для нейронов и астроглии существуют различные предшественники. В последующем многочисленные работы показали развитие нейронов и нейроглии из одной клетки-предшественника.

В эктодермальном пласте дифференцировка нейральных предшественников контролрфуется сигнальными путями, связанными с регуляторными генами из семейства спираль — петля — спираль (bHLH). Пронейральные bHLH гены вклю­чают три группы генов дрозофилы:

· achaete,

· scute,

· lethal scute,

Которые относятся к Drosophila Achaete Scute gene Complex, несвязанного с этим семейством гена atonal и их многочисленных аналогов у других видов, в том числе млекопитаю­щих. Экспрессия этих генов приводит к появлению кластеров клеток, кото­рые могут дифференцироваться в нейральные предшественники. Механизмы ак­тивации генов до корща неясны. В эту группу генов входят также гены семейства bHLH, в частности, такие как asense дрозофилы и neuro D лягушки Xenopus.

Экспрессия рецепторных трансмембранных белков семейства Notch, которые при контакте с лигандом блокируют экспрессию пронейроиальных bHLH-генов. ограничивает реализацию нейрональной детерминации. Лигандами рецеп­торов Notch служат трансмембранные белки Delta соседних клеток. Полагают, что внеклеточный домен Delta, образующийся при расщеплении молекулы, также может выполнять роль лиганда в растворенном виде. Но основное значение в реализации дальнейшей судьбы клетки имеют прямые межклеточные контак­ты.

Роль контактной индукции наглядно продемонстрирована в культу­ре стволовых клеток. При высокой плотности роста наблюдалось образование только астроцитов и гладкомышечных клеток. Предполагалось, что главную роль в механизмах подобной «трансдифференцировки» играют белки семейств Notch и Wnt/Frizzled. Сигнальное значение последних показано на примере клеток нервного гребня. Так, связывание Notch с лигандом приводит к ферментно­му отсоединению внутриклеточной части Notch, которая мигрирует в ядро и вы­полняет роль коактиватора белка Su (Н), являющегося транскрипционным фак­тором.

Последний активирует гены семейства HES (у позвоночных), Е (spl) — у насекомых. Продукты этих генов репрессируют пронейрональные гены bHLH, пре­пятствуя реализации нейрональных потенций клетки. В исследованиях, проведенных In vitro, были вскрыты механизмы регуляции стволовых клеток. Установлено, например, что фактор роста фибробластов 2 (ФРФ2) является митогеном для нейральных предшественников из гиппокампа эмбрионов крысы.

Еще одним митогеном стволовых нейрональных клеток из стриатума является эпидермальный фактор роста (ЭФР). И ФРФ 2, и ЭФР поддерживают рост недифференцированных предшественников в культуре. При удалении их из культуральной среды останавливается размножение клеток, ко­торые начинают дифференцироваться и дают начало нейронам, астроцитам и олигодендробластам. Эти же ростовые факторы являются митогенами для стволовых клеток в других тканях, что, возможно, связано с определенной гомологичностью стволовых клеток разных тканей.

В процессе культивирования клеток из головного мозга мыши в среде с ЭФР клетки отделялись от подлежащего слоя и формировали нейросферы — компакт­ные агрегаты полипотентных клеток, дающих начало нейронам, астроцитам и олигодендроцитам или новой нейросфере после пролиферации. Для кле­ток нейросфер характерными фенотипическими признаками является полная за­висимость от ЭФР и трансформирующего фактора роста альфа (TGFa), экспрес­сия белка промежуточных филаментов нестина и рецепторов ЭФР.

Взаимодействие сигналов нейронов и глии определяет направление дифференцировки трансплантируемых клеток

Из эмбриональной ткани мозга, а затем и из зрелого головного мозга была по­лучена другая популяция стволовых клеток, абсолютно зависимая от ФРФ2. Эти стволовые клетки обнаруживаются раньше ЭФР-зависимых нейросфер. ФРФ2- зависимые клетки образуют больше нейронов в течение многих пассажей.
Предполагается, что две указанные группы клеток — независимые популяции стволовых клеток, которые могут присутствовать в одной и той же области мозга. Но есть дан­ные, указывающие на то, что ФРФ2-зависимые клетки — предшественники ЭФР — зависимых клеток нейросфер.