Теломеры — важные регуляторные элементы, которые контролируют количество делений нормальной соматической клетки человека
Не все клетки в гемопоэтической системе запрограммированы на столкновение с контрольным пунктом теломеры. Особо интересным исключением являются В — клетки, так как с возрастом увеличивается гетерогенность в длине теломер. Некоторые В-клетки выделяют достаточно теломеразы (и, вероятно, другого фактора) для эффективного удлинения теломер. Возможно, много клеточных делений, необходимых для эффективной селекции и «родственного созревания» антител, свободно проходят контрольный пункт теломер. Предполагается, что В-клетки, в результате этого, больше подвергаются риску развития опухолей, что объясняет более высокую частоту В-, чем Т-лейкозов в человеческой популяции.
На основании многих наблюдений в нескольких областях биологии оказалось, что теломеры — важные регуляторные элементы, которые контролируют количество делений нормальной соматической клетки человека. Активация контрольного пункта теломеры является результатом потери теломерической ДНК при репликации и оксидативном ее повреждении.
Ответ на повреждение ДНК, который заключается в активации контрольного пункта теломеры, может проявиться удлинением теломеры, что включает теломеразу или рекомбинацию. В большинстве соматических клеток, включая гемопоэтические стволовые клетки, возможность таких путей восстановления теломер оказывается ограниченной. Укорочение теломеры эффективно ограничивает пролиферативную потенцию таких клеток.
Вероятно, что контрольный пункт теломеры развился как опухолево-супрессорный механизм у долгоживущих видов. Функция контрольного пункта теломеры может объяснить малопонятные аспекты биологии стволовых клеток, включая истощение стволовых клеток при апластической анемии и других пролиферативных нарушениях.
Клетки могут обходить контрольный пункт теломеры, экспрессируя высокий уровень теломеразы или инактивируя нижележащие сигнальные события (утрата функции р53). Некоторые клетки, включая подтипы В-лимфоцитов, могут обходить все контрольные пункты теломеры, и высокий уровень активности теломеразы может способствовать большей чувствительности этих клеток к развитию опухоли. Потеря функции р53 также инактивирует контрольный пункт теломеры. Такое явление довольно редкое, так как оба аллеля р53 в клетке должны утеряться либо мутировать в случае продолжения пролиферации в присутствии многих коротких и дисфункциональных теломер.
Утрата функции р53 приводит к хромосомным слияниям и разрывам, и, как следствие, — к генетической нестабильности и способствует злокачественному прогрессированию. Это проиллюстрировано при хроническом миелолейкозе, где начало кризиса болезни и дополнительных генетических изменений обратно пропорционально длине хромосом в Филадельфия-позитивных клетках при хронической фазе заболевания.
Таким образом, плюрипотентные свойства эмбриональных стволовых клеток, которые определяются способностью формировать эмбриональные зародышевые клетки и их дифференцированные производные In vitro и In vivo, представляют особый интерес для фундаментальных и прикладных исследований, особенно при клеточной терапии и изучении раннего эмбрионального развития.
Этими клетками можно манипулировать In vitro путем контроля условий роста или проведения генетических модификаций, управляя их дифференцировкой в специфические типы клеток. Однако механизмы, с помощью которых эти клетки приобретают широкий потенциал развития или остаются недифференцированными, до сих пор в большинстве своем не изучены. Еще предстоит выяснить, какие функциональные молекулы и каким образом участвуют в поддержании самообновления и сохранении плюрипотентности.