Теломеры — важные регуляторные элементы, которые контролируют количе­ство делений нормальной соматической клетки человека

Не все клетки в гемопоэтической системе запрограммированы на столкновение с контрольным пунктом теломеры. Особо интересным исключением являются В — клетки, так как с возрастом увеличивается гетерогенность в длине теломер. Неко­торые В-клетки выделяют достаточно теломеразы (и, вероятно, другого фактора) для эффективного удлинения теломер. Возможно, много клеточных делений, не­обходимых для эффективной селекции и «родственного созревания» антител, сво­бодно проходят контрольный пункт теломер. Предполагается, что В-клетки, в ре­зультате этого, больше подвергаются риску развития опухолей, что объясняет бо­лее высокую частоту В-, чем Т-лейкозов в человеческой популяции.

На основании многих наблюдений в нескольких областях биологии оказалось, что теломеры — важные регуляторные элементы, которые контролируют количе­ство делений нормальной соматической клетки человека. Активация контрольного пункта теломеры является результатом потери теломерической ДНК при репли­кации и оксидативном ее повреждении.

Ответ на повреждение ДНК, который зак­лючается в активации контрольного пункта теломеры, может проявиться удлине­нием теломеры, что включает теломеразу или рекомбинацию. В большинстве со­матических клеток, включая гемопоэтические стволовые клетки, возможность та­ких путей восстановления теломер оказывается ограниченной. Укорочение теломеры эффективно ограничивает пролиферативную потенцию таких клеток.

Веро­ятно, что контрольный пункт теломеры развился как опухолево-супрессорный ме­ханизм у долгоживущих видов. Функция контрольного пункта теломеры может объяснить малопонятные аспекты биологии стволовых клеток, включая истоще­ние стволовых клеток при апластической анемии и других пролиферативных на­рушениях.

Клетки могут обходить контрольный пункт теломеры, экспрессируя высокий уровень теломеразы или инактивируя нижележащие сигнальные собы­тия (утрата функции р53). Некоторые клетки, включая подтипы В-лимфоцитов, могут обходить все контрольные пункты теломеры, и высокий уровень активнос­ти теломеразы может способствовать большей чувствительности этих клеток к раз­витию опухоли. Потеря функции р53 также инактивирует контрольный пункт теломеры. Такое явление довольно редкое, так как оба аллеля р53 в клетке долж­ны утеряться либо мутировать в случае продолжения пролиферации в присут­ствии многих коротких и дисфункциональных теломер.

Утрата функции р53 при­водит к хромосомным слияниям и разрывам, и, как следствие, — к генетической нестабильности и способствует злокачественному прогрессированию. Это проил­люстрировано при хроническом миелолейкозе, где начало кризиса болезни и дополнительных генети­ческих изменений обратно пропорционально длине хромосом в Филадельфия-по­зитивных клетках при хронической фазе заболевания.

Таким образом, плюрипотентные свойства эмбриональных стволовых клеток, которые определяются способ­ностью формировать эмбриональные зародышевые клетки и их дифференциро­ванные производные In vitro и In vivo, представляют особый интерес для фунда­ментальных и прикладных исследований, особенно при клеточной терапии и изу­чении раннего эмбрионального развития.

Этими клетками можно манипулировать In vitro путем контроля условий рос­та или проведения генетических модификаций, управляя их дифференцировкой в специфические типы клеток. Однако механизмы, с помощью которых эти клет­ки приобретают широкий потенциал развития или остаются недифференцирован­ными, до сих пор в большинстве своем не изучены. Еще предстоит выяснить, ка­кие функциональные молекулы и каким образом участвуют в поддержании само­обновления и сохранении плюрипотентности.