Роль альтернативных путей в удлинении или сохранении постоянной длины теломерных участков: теломерный контрольный пункт

Наиболее вероятно, что эти механиз­мы неэффективны в клетках, экспрессирующих теломеразу. Из-за ограничения удлинения теломер теломеразой и/или альтернативными путями в кроветворных клетках молекулярные дефекты, выражающиеся в ускорении укорочения теломер, могут привести к апластической анемии. Во многих случаях непонятно, на­рушения в клетке влияют напрямую или косвенно на укорочение теломер. При дискератозе, например, наблюдается прямая связь с дефицитом теломераз, в то время как при анемии Фанкони укорочение теломер напрямую вызвано дефек­тами репарации теломерной ДНК либо опосредованно дефектами стволовых кле­ток, что сопровождается компенсаторной пролиферацией оставшихся стволовых клеток.

Теломерный контрольный пункт

Вслед за потерей теломерных повторов сигнал повреждения ДНК генерируется, наиболее вероятно, через регуляцию р53. В слу­чае, когда короткие теломеры затем удлиняются путем «теломерного восстанов­ления», включая теломеразу и/или рекомбинацию, остановка клеточного цикла будет временной. Продолжение потери теломерической ДНК, в конце концов, генерирует слиш­ком много коротких теломер, что ограничивает возможности путей восстановле­ния теломер.

Нормальные клетки, как и предраковые, умирают вследствие апоптоза или пе­рехода в безответное состояние («репликационное старение»), зависящее от отве­та высоким и поддерживающим уровнем р53 в особенном виде клеток. Возмож­но, репликационный отрезок жизни в клетках долгоживущих видов был под се­лективным давлением для разрешения достаточного количества делений, обеспе­чивающего клеточные функции на протяжении нормального времени жизни, дей­ствуя как перерыв для предотвращения чрезмерной клеточной пролиферации и развития опухоли.

В большинстве гемопоэтических клеток необходимый баланс достигается ре­гуляцией теломерической активности на уровнях, достаточных для обеспечения нормальной длины в отношении 92 теломер в клетке человека. Ограничение уровня активности теломеразы и, в результате, укорочение теломер могут влиять на старение организма, как минимум, двумя путями. Во-первых, некоторая возрастающая пропорция клеток может достигнуть конца их запрограм­мированного пролиферативного отрезка жизни в пожилом возрасте.

Похожая статья  Очищение сосудов мёдом, клюквой и чесноком - поддержание ваших сосудов в здоровом состоянии

Как резуль­тат, ответы Т-клеток могут быть подвергнуты риску в дальнейшем (с возрастом). Во-вторых, экспрессия гена в клетках при старении может быть необычной с абберантной секрецией соответствующих молекул, включая энзимы и цитокины. Оба фактора могут ослаблять иммунный ответ у людей старшего возраста.

Изучение биологической роли теломеры в отношении старения человека толь­ко начинается. Основная трудность в этом вопросе — необходимость долгосрочных наблюдений у людей и неадекватность моделей на грызунах. Укорочение теломер в ядерных клетках крови человека. Как показали важные наблюдения, теломеры зрелых лейкоцитов крови значительно короче по сравне­нию со сперматозоидами того же донора. Уменьшение соматических теломер было выявлено тремя путями.

В первоначальных исследованиях было установлено, что теломеры в клетках разных тканей короче у более старших доноров. Затем появи­лось большое количество работ, из которых следовало более значительное пони­мание укорочения теломер в ядерных клетках крови человека. Исследования были облегчены развитием количественной флюоресценции на основе гибридизации In situ (FISH), позволяющей измерить длину теломер в висячих клетках, исполь­зуя проточную цитометрию.

С помощью этой методики было установле­но, что возрастное уменьшение длины теломер в лимфоцитах более четкое, чем в гранулоцитах, и что более быстрое укорочение теломер в ранний период жиз­ни сопровождается более медленным уменьшением в последующем.

Длина те­ломер в гранулоцитах может использоваться как искусственный маркер для дли­ны теломер в гемопоэтических стволовых клетках, если предположить, что ко­личество делений клеток между стволовыми клетками и гранулоцитами отно­сительно постоянно на протяжении жизни и, что укорочение теломер в стволовых клетках, в основном, зависит от репликации и относительно постоянно с каждым делением клетки. Эта гипотеза была использована для моделирования оборота гемопоэтической стволовой клетки человека на основе данных длины теломер.

Похожая статья  Панно на стену своими руками: пошаговая инструкция

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

code