Роль альтернативных путей в удлинении или сохранении постоянной длины теломерных участков: теломерный контрольный пункт

Наиболее вероятно, что эти механиз­мы неэффективны в клетках, экспрессирующих теломеразу. Из-за ограничения удлинения теломер теломеразой и/или альтернативными путями в кроветворных клетках молекулярные дефекты, выражающиеся в ускорении укорочения теломер, могут привести к апластической анемии. Во многих случаях непонятно, на­рушения в клетке влияют напрямую или косвенно на укорочение теломер. При дискератозе, например, наблюдается прямая связь с дефицитом теломераз, в то время как при анемии Фанкони укорочение теломер напрямую вызвано дефек­тами репарации теломерной ДНК либо опосредованно дефектами стволовых кле­ток, что сопровождается компенсаторной пролиферацией оставшихся стволовых клеток.

Теломерный контрольный пункт

Вслед за потерей теломерных повторов сигнал повреждения ДНК генерируется, наиболее вероятно, через регуляцию р53. В слу­чае, когда короткие теломеры затем удлиняются путем «теломерного восстанов­ления», включая теломеразу и/или рекомбинацию, остановка клеточного цикла будет временной. Продолжение потери теломерической ДНК, в конце концов, генерирует слиш­ком много коротких теломер, что ограничивает возможности путей восстановле­ния теломер.

Нормальные клетки, как и предраковые, умирают вследствие апоптоза или пе­рехода в безответное состояние («репликационное старение»), зависящее от отве­та высоким и поддерживающим уровнем р53 в особенном виде клеток. Возмож­но, репликационный отрезок жизни в клетках долгоживущих видов был под се­лективным давлением для разрешения достаточного количества делений, обеспе­чивающего клеточные функции на протяжении нормального времени жизни, дей­ствуя как перерыв для предотвращения чрезмерной клеточной пролиферации и развития опухоли.

В большинстве гемопоэтических клеток необходимый баланс достигается ре­гуляцией теломерической активности на уровнях, достаточных для обеспечения нормальной длины в отношении 92 теломер в клетке человека. Ограничение уровня активности теломеразы и, в результате, укорочение теломер могут влиять на старение организма, как минимум, двумя путями. Во-первых, некоторая возрастающая пропорция клеток может достигнуть конца их запрограм­мированного пролиферативного отрезка жизни в пожилом возрасте.

Похожая статья  Стволовые клетки: недифференцировавшие взрослые стволовые клетки, функциональная диф­ференцировка в организме

Как резуль­тат, ответы Т-клеток могут быть подвергнуты риску в дальнейшем (с возрастом). Во-вторых, экспрессия гена в клетках при старении может быть необычной с абберантной секрецией соответствующих молекул, включая энзимы и цитокины. Оба фактора могут ослаблять иммунный ответ у людей старшего возраста.

Изучение биологической роли теломеры в отношении старения человека толь­ко начинается. Основная трудность в этом вопросе — необходимость долгосрочных наблюдений у людей и неадекватность моделей на грызунах. Укорочение теломер в ядерных клетках крови человека. Как показали важные наблюдения, теломеры зрелых лейкоцитов крови значительно короче по сравне­нию со сперматозоидами того же донора. Уменьшение соматических теломер было выявлено тремя путями.

В первоначальных исследованиях было установлено, что теломеры в клетках разных тканей короче у более старших доноров. Затем появи­лось большое количество работ, из которых следовало более значительное пони­мание укорочения теломер в ядерных клетках крови человека. Исследования были облегчены развитием количественной флюоресценции на основе гибридизации In situ (FISH), позволяющей измерить длину теломер в висячих клетках, исполь­зуя проточную цитометрию.

С помощью этой методики было установле­но, что возрастное уменьшение длины теломер в лимфоцитах более четкое, чем в гранулоцитах, и что более быстрое укорочение теломер в ранний период жиз­ни сопровождается более медленным уменьшением в последующем.

Длина те­ломер в гранулоцитах может использоваться как искусственный маркер для дли­ны теломер в гемопоэтических стволовых клетках, если предположить, что ко­личество делений клеток между стволовыми клетками и гранулоцитами отно­сительно постоянно на протяжении жизни и, что укорочение теломер в стволовых клетках, в основном, зависит от репликации и относительно постоянно с каждым делением клетки. Эта гипотеза была использована для моделирования оборота гемопоэтической стволовой клетки человека на основе данных длины теломер.

Похожая статья  Меланоциты фолликула волоса, воронка фолликула, средняя часть фолликула волоса

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

code