Применение генной терапии: пренатальная трансплантация кроветворных стволовых клеток, возможность пренатальной индукции

В первом случае в эксперименте на животных показана возможность использо­вания циркулирующих кроветворных стволовых клеток, полученных из крови плода при пункции пуповины и вновь трансплантированных плоду после размножения и трансдукции Ex vivo. Дан­ный метод упреждает прямое воздействие насыщенной конструкции «вектор-ген» на весь плод. Основной недостаток метода состоит в том, что трудно еще получить достаточное количество стволовых клеток плода во время беременности.

При использовании генотерапии In vivo ген, содержащий вектор (вместе с клетками-продуцентами или без них), переносят непосредственно в организм плода, что приводит к трансдукции In vivo кроветворных стволовых клеток плода. Внутриматочное введение генно­го вектора оказалось возможным в различных модельных системах животных. Тех­нически осуществить генотерапию In vivo намного проще, но следует ожидать бо­лее высокого риска, связанного с трансдукцией всей зародышевой линии.

Применение генной терапии всегда сопряжено с вопросами безопасности для организма плода и матери. Всегда есть опасность трансдукции гонадных клеток, которая может привести к генетической трансдукции зародышевой линии. Тео­ретически возможна также трансдукция соматических или половых клеток мате­ри вследствие трансплацентарной миграции генноинженерной конструкции «вектор-ген». Возможен инсерционный мутагенез в клетках плода, приводящий к функ­циональному дефекту гена и, как следствие, возникновение «генетического» забо­левания или образование злокачественной опухоли.

С учетом изложенного выше, более безопасной можно считать генотерапию Ех vivo, но полностью указанные осложнения устранить нельзя. Можно совершен­ствовать методы, чтобы свести этот риск к минимуму.

Таким образом, пренатальная трансплантация кроветворных стволовых клеток — перспективный подход к лечению различных врожденных заболеваний. Хотя теоретически на доиммунной стадии развития плод восприимчив к трансплантации стволовых клеток, прак­тически это было применимо только в отношении плодов с иммунологическими дефектами. Предстоит еще изучить физиологию развития иммунной защиты пло­да, а также ее нарушения при конкретных заболеваниях. Не совсем понятными ос­таются молекулярные механизмы взаимодействия стволовых клеток и их микро­окружение в процессе кроветворного хоуминга в костном мозге плода после транс­плантации кроветворных стволовых клеток.

Похожая статья  Бесплатные игры «Скуби-Ду» для детей и взрослых, игры «Скуби-Ду» для девочек

При некоторых заболеваниях единственным способом лечения может быть генотерапия. Еще предстоит преодолеть серьезные препятствия, связанные, в основ­ном, с эффективной трансдукцией кроветворных стволовых клеток и длительной экспрессией гена, а также исключить возможную трансдукцию зародышевых клеток или клеток материнс­кого организма. Эти задачи предстоит отработать в модельных экспериментах на животных, решая параллельно этические вопросы.
В настоящее время на достаточно ранних сроках беременности диагностируются многие врожденные заболевания у плода, в том числе и заболевания лимфатико-кроветворной системы.

Разработаны методы постнатальной терапии некоторых из них путем введения кроветворных стволовых клеток из костного мозга или пупо­винной крови. Однако они имеют ограничения, основные из которых возникают из-за трудностей подбора гистосовместимого донора, поражений органов, которые развились еще до рождения, и осложнений, возникших в процессе лечения. Ука­занных проблем можно избежать в случае пренатального введения кроветворных стволовых клеток. Очевид­но, что это один из перспективных путей для успешного лечения генетических за­болеваний, включая гематологические, иммунологические и метаболические на­рушения.

Определенные успехи достигнуты в пренатальной трансплантации кроветворных стволовых клеток чело­веку при тяжелых иммунодефицитах. На этапе разработки находится ряд мето­дов, направленных на преодоление неэффективного приживления трансплантиро­ванных клеток в организме хозяина. Достижения в области направленного введения генов дают возможность при­менять генотерапию In utero, что является альтернативой трансплантации аллоген­ных стволовых клеток.

Исследования, проведенные в конце XX ст., показали, что с помощью постнатальной трансплантации стволовых клеток, полученных из костного мозга или пуповинной кро­ви, можно лечить ряд заболеваний, имеющих генетическую природу: гемоглоби­нопатии, иммунодефтщиты, болезни накопления. Клинические результаты оказа­лись обнадеживающими, но оказалось, что только в трети случаев для пациентов удается найти донора, совместимого по антигенам главного комплекса гистосовместимости (МНС).

Возникает необходимость иммуносупрессии и отторжения костного мозга реципиента, что влечет за собой заболеваемость, связанную с лечением. Особенно часто возникает неэффектив­ность трансплантата и реакция «трансплантант против хозяина» при трансплантации стволовых клеток неродствен­ного донора. При неудачной трансплантации может произойти усугубление тече­ния наследственной патологии. И, наконец, постнатальная трансплантация стволовых клеток — дорогостоящая процедура.

Похожая статья  Неспецифические факторы дифференцировки стволовых клеток

Теоретически все указанные сложности можно обойти, учитывая особенности становления кроветворной и иммунной систем плода человека в период пренатального онтогенеза. На ранних сроках беременности до окончания I триместра иммун­ная система плода не может выполнять присущие ей функции. Тимус еще не спо­собен контролировать свои и чужие антигены в процессе положительного или отрицательного отбора. Поэтому чужие клетки распознаются как свои и реакция от­торжения не развивается.

Следовательно, нет необходимости в подборе донора по главному комплексу гистосовместимости и применении иммунносупрессивной терапии. До II триме­стра и далее пространство костного мозга остается незаполненным кроветворны­ми клетками (кроветворение пока протекает в печени плода). Это хорошая пред­посылка для размножения популяции донорских клеток костного мозга без пред­варительной абляции костного мозга реципиента перед трансплантацией.

В этот период меньшая вероятность последствий реакции «трансплантант против хозяина», если она разовьется, и быстрее восстанавливается иммунная система. Возможность пренатальной индукции химеризма установлена при наблюдении за двуплодными беременностями. Естественный химеризм у дизиготных (двуяйцовых) близнецов наблюдается у крупного рогатого скота, приматов, а также у чело­века.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

code