Основные функции мезенхимы: примитивная костная строма, гетерогенность фенотипа и пластичность клеток

Как упоминалось, одна из основных функций мезенхимы — выработка сигналов, запускающих региональную пролиферацию клеток-предшественников, в том числе и эпителия. Если клетки мезенхимы продуцируют ростовые факто­ры (HGF, TGF-a, EGF, KGF), то клетки-предшественники паренхимы экспрессируют на своей поверхности рецепторы к этим сигналам.

В дифференцированных взрослых тканях клетки стромы генерируют сигналы для поддержания жизнеспособности и пролиферации клеток-предшественников (SCF, HGF, IL-6, IL-7, IL-8, IL-11, IL-14, IL-15, M-CSF, Flt2, LIF). Большинство клеток-предшественников располагаются вокруг региональных стволовых клеток. Прикрепленные к подложке стромальные клетки в первичной культуре активно пролиферируют (80%). Их фенотип гетерогенный, что объяснимо многочислен­ными функциями клеток. Практически все клетки стромы сохраняют способность к дифференцировке в клетки многих тканей. Среди стволовых клеток и клеток-предшественни­ков не выявлено рестрикции плюрипотентности.

Гетерогенность фенотипа и пластичность клеток стромы объясняется слабым развитием внеклеточного матрикса. Незрелые CD34-клетки стромы обна­ружены в циркулирующей крови, их там намного меньше, чем СD34+-клеток. В культуре In vitro эти клетки прикрепляются, формируя островки фибробластоподобных клеток. Незрелые клетки пролиферируют в течение несколь­ких пассажей, сохраняя плюрипотентность. Ограниченная популяция CD34+-клеток возвращается из кровотока в строму костного мозга и трансформируется в CD34+ линии кроветворных стволовых клеток. Это позволяет сделать вывод, что рециркуляция мезенхималь­ных клеток-предшественников в кровотоке позволяет поддерживать стволовые клетки в разных органах за счет общего пула клеток.

Гетерогенность популяции клеток костного мозга стромы подтверждается раз­личными размерами колоний с меняющейся скоростью роста, а также различны­ми морфологическими признаками клеток: от фибробластоподобных веретенооб­разных клеток до огромных плоских клеток. Если такие культуры развиваются до 20 дней, то отмечается также фенотипическая гетерогенность. Одни колонии со­держат высокую активность щелочной фосфатазы, другие дают негативную реак­цию. А третьи — позитивную в центре и негативную — на периферии колоний. Отдельные колонии формировали узелки (инициация минерализации мат­рикса), что можно идентифицировать при окраске ализариновым красным.

После трансплантации в организме животного-хозяина скопления мультиколоний образуют мелкие эктопические кости, дополненные сетчатой стромой, под­держивающей миеломные клетки и адипоциты и, иногда, хрящом. При трансплан­тации одиночных мультиколоний клеток стромы костного мозга, определенная их часть способна полностью регенерировать костномозговой орган, в котором кост­ные клетки стромы, поддерживающей миелоидный ряд, и адипоциты — клонового и донорского происхождения, а гемопоэз и циркуляторная часть сосудистого русла — реципиентного происхождения. Эти результаты указывают на «стволо­вую» природу первоначального звена, формирующего колонию, — фибробласта, от которого произошла клоновая линия.

Однако, эти результаты также подтверждают то, что не все клоногенные клет­ки (клетки, способные распространяться, чтобы образовать колонию) в действи­тельности являются стволовыми клетками, действующими на все органы. Необ­ходимо отметить, что поведение клоновых линий после трансплантации, а не их фенотип In vitro, дает наиболее надежную информацию относительно подлинного потенциала дифференциации индивидуальных клонов.

Примитивная костная строма устанавливается в онтогенезе в результате слож­ных явлений, которые имеют место вслед за дифференциацией примитивных остеогенных клеток, образованием первичной кости и сосудистым вторжением. Близкое родство стромальных клеток с костномозговыми кровеносными клетка­ми наблюдается также у взрослых животных. В постнатальном скелете кость и костный мозг делят между собой значительную часть сосудистого ложа. Медул­лярная сосудистая сеть во многом сходна с циркулярной системой других орга­нов и пронизана сплошным слоем эндотелиальных клеток и субэндотелиальных перицитов.
Ангиогенез во всех тканях сопровождается скоординированным ростом эндоте­лиальных клеток и перицитов.

В кости, как и любом другом органе, ангиогенез, как правило, ограничивается фазами запрограммированного роста, однако может снова появиться при восстановлении и регенерации или пролиферативных/неопластических процессах. Во время нормального роста кости рост эндотелиальных клеток и перицитов, формирование кости вновь образованными клетками проис­ходит в точной пространственной и временной последовательности, представлен­ной в пластинах роста метафиза. Последовательность в развитии эндохондриальной кости зависит от предварительного ангиогенеза и останавливается, если бло­кируется ангиогенез. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что перициты и клетки стромы костного мозга — одно сообщество.

Последние данные позволяют предположить, что есть несколько источников перицитов в процессе развития и роста. Во-первых, перициты могут образовываться из соседних клеток-резидентов мезенхимы. Во-вторых, образуются прямо из эндотелиальных клеток или их предшественников. В-третьих, они могут формироваться во время ангио­генеза (пренатально либо постнатально) путем размножения, миграции и диффе­ренцировки из другой линии перицитов растущего сосудистого зачатка. Клетки стромы могут превращаться во многие клетки (кости, хрящи и др.). Эта способность клеток как In vitro, так и In vivo получила название пластичности.