Длина теломер у человека: уменьшение длины теломер Т-клеток, количество гемопоэтических стволовых клеток
Интересно, что длина теломер у человека в любом возрасте весьма гетерогенна. В основном, это обусловлено генетически. Например, 70-летние монозиготные близнецы имели очень близкую длину теломер и в гранулоцитах, и в лимфоцитах. Дизиготные близнецы различались больше, но все же не так, как неродственные индивиды. Использование FISH-метода позволило установить быстрое укорочение теломер на ранних этапах жизни, замедление к 50-60 годам и в дальнейшем ускорение процесса укорочения. И в гранулоцитах, и в лимфоцитах он имеет нелинейный характер и соответствует кубической кривой.
Уменьшение длины теломер Т-клеток может активировать контрольный пункт теломеры в специфических Т-клетках и натуральных киллерах (NK) в течение нормального периода жизни и, как результат, снижать иммунный ответ с возрастом.
В свете возрастных изменений длины теломер в гранулоцитах кажется невероятным, что гемопоэтические стволовые клетки во время нормального гемопоэза сталкиваются с необратимой остановкой клеточного цикла или подвергаются апоптозу вследствие укорочения теломер. Вероятно, общая продукция кроветворных клеток из одной гемопоэтической стволовой клетки, в основном, определена дифференциацией стволовых и предшествующих клеток, а не репликативным старением.
Более того, потеря индивидуальных стволовых клеток через укорочение теломер не должна влиять на общий гемопоэз (или общую длину теломер в гранулоцитах) при избыточном количестве дополнительных гемопоэтических стволовых клеток. То, что нормальные гемопоэтические стволовые клетки и ткани имеют обширный репликационный потенциал, согласуется с большим опытом использования аллогенной и аутологичной трансплантации стволовых клеток.
Несмотря на это, контрольный пункт теломеры действует в гемопоэтических стволовых клетках возрастной потерей длины теломеры в гранулоцитах после аллогенной трансплантации и апластической анемии, которая следует за частичной теломерной недостаточностью.
Недавние исследования показали, что количество гемопоэтических стволовых клеток может измениться путем воздействия на процессы, которые контролируют самообновление и дифференциацию. Действительно, количество зрелых конечных клеток, таких как гранулоциты, выработанных индивидуальными стволовыми клетками, вероятно, весьма разнообразно и, в основном, определяется процессами, которые регулируют самообновление против дифференциации на уровне индивидуальных стволовых клеток.
Даже ограниченное количество дополнительных делений самообновления в стволовых клетках значительно увеличивает продукцию клеток. В результате индивидуальные стволовые клетки могут производить неодинаковое количество клеток. Это показано в клональных пролиферативных нарушениях, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия и хронический миелолейкоз (Сhronic myelogenous or myeloid leukemia, CML).
Даже при хроническом миелолейкозе клонально размноженные Филадельфия-позитивные стволовые клетки бывает сталкиваются с контрольным пунктом теломеры. К сожалению, при большом количестве клеток для отбора генетическая нестабильность, стимулируемая потерей функциональных теломер, способствует селекции клона с дополнительными генетическими нарушениями и большими злокачественными склонностями.