Длина теломер у человека: уменьшение длины теломер Т-клеток, количество гемопоэтических стволовых клеток

Интересно, что длина теломер у человека в любом возрасте весьма гетерогенна. В основном, это обусловлено генетически. Например, 70-летние монозигот­ные близнецы имели очень близкую длину теломер и в гранулоцитах, и в лимфо­цитах. Дизиготные близнецы различались больше, но все же не так, как неродствен­ные индивиды. Использование FISH-метода позволило установить быстрое уко­рочение теломер на ранних этапах жизни, замедление к 50-60 годам и в дальней­шем ускорение процесса укорочения. И в гранулоцитах, и в лимфоцитах он име­ет нелинейный характер и соответствует кубической кривой.

Уменьшение длины теломер Т-клеток может активировать контрольный пункт теломеры в специфических Т-клетках и натуральных киллерах (NK) в течение нор­мального периода жизни и, как результат, снижать иммунный ответ с возрастом.

В свете возрастных изменений длины теломер в гранулоцитах кажется неверо­ятным, что гемопоэтические стволовые клетки во время нормального гемопоэза сталкиваются с необратимой остановкой клеточного цикла или подвергаются апоптозу вследствие укорочения теломер. Вероятно, общая продукция кроветворных клеток из одной гемопоэтической стволовой клетки, в основном, определена диф­ференциацией стволовых и предшествующих клеток, а не репликативным старе­нием.

Более того, потеря индивидуальных стволовых клеток через укорочение те­ломер не должна влиять на общий гемопоэз (или общую длину теломер в грану­лоцитах) при избыточном количестве дополнительных гемопоэтических стволо­вых клеток. То, что нормальные гемопоэтические стволовые клетки и ткани име­ют обширный репликационный потенциал, согласуется с большим опытом ис­пользования аллогенной и аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Не­смотря на это, контрольный пункт теломеры действует в гемопоэтических ство­ловых клетках возрастной потерей длины теломеры в гранулоцитах после алло­генной трансплантации и апластической анемии, которая следует за частичной теломерной недостаточностью.

Недавние исследования показали, что количество гемопоэтических стволовых клеток может измениться путем воздействия на процессы, которые контролиру­ют самообновление и дифференциацию. Действительно, количество зрелых конеч­ных клеток, таких как гранулоциты, выработанных индивидуальными стволовы­ми клетками, вероятно, весьма разнообразно и, в основном, определяется процес­сами, которые регулируют самообновление против дифференциации на уровне индивидуальных стволовых клеток.

Даже ограниченное количество дополнитель­ных делений самообновления в стволовых клетках значительно увеличивает про­дукцию клеток. В результате индивидуальные стволовые клетки могут произво­дить неодинаковое количество клеток. Это показано в клональных пролиферативных нарушениях, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия и хронический миелолейкоз (Сhronic myelogenous or myeloid leukemia, CML).

Даже при хроническом миелолейкозе клонально размноженные Филадельфия-позитивные стволовые клетки бывает сталкиваются с контрольным пунктом теломеры. К сожалению, при большом количестве клеток для отбора генетическая нестабильность, стиму­лируемая потерей функциональных теломер, способствует селекции клона с до­полнительными генетическими нарушениями и большими злокачественными склонностями.